După absolvirea facultăţii, a fost angajat ca diplomat la Departamentul Organizaţii Economice Internaţionale din Ministerul Afacerilor Externe (1972-1982).
În urma obţinerii doctoratului, a fost lector universitar la Catedra de relaţii economice internaţionale din cadrul ASE Bucureşti (1982-1990).
După Revoluţie, a revenit în Ministerul Afacerilor Externe, îndeplinind funcţiile de consilier şi, din 1993, ministru-consilier la Misiunea României pe lângă Uniunea Europeană – Bruxelles (1990-1994), director al Direcţiei Uniunea Europeană (1994-1995), director general, consilier al ministrului Afacerilor Externe, director de cabinet (1995).
În anul 1995 a fost numit în funcţia de secretar de stat în Ministerul Afacerilor Externe (1995-1998), în aceeaşi perioadă fiind şi profesor asociat la ASE Bucureşti.
Începând din anul 1998, urmează o perioadă de 10 ani de reprezentare diplomatică a României la Uniunea Europeană, în calitate de ambasador extraordinar şi plenipotenţiar, şeful Misiunii României pe lângă NATO şi UE (1998-2001), ambasador extraordinar şi plenipotenţiar, şeful Misiunii României pe lângă Uniunea Europeană (2001-2007) şi ambasador extraordinar şi plenipotenţiar, reprezentant permanent al României pe lângă Uniunea Europeană (2007-2008).
La 14 aprilie 2008, Lazăr Comănescu a fost numit, prin decret, în funcţia de ministru al Afacerilor Externe (15 apr. – 22 dec. 2008), în Guvernul Tăriceanu, fiind învestit în funcţie a doua zi.
A fost ambasador al României la Berlin (2009-2014).
În februarie 2015, a fost numit consilier prezidenţial, şeful Departamentului de Politică Externă.
Este membru al Consiliului Consultativ Ştiinţific al Institutului European din România, membru al Consiliului Ştiinţific al Institutului Român de Studii Internaţionale şi membru fondator al Forumului Europei Centrale de la Varşovia. În anul 2000, a fost decorat cu Ordinul Naţional „Serviciul credincios” în grad de mare ofiţer.
Este autor şi coautor de cursuri şi manuale universitare, printre care: ”Economia Mondială” (1985, 1990, 1995); ”Tehnicile tranzacţiilor economice internaţionale” (1989); ”Dicţionar de relaţii economice internaţionale” (1993). De asemenea, a publicat mai multe articole de specialitate.